韓 연구진, 유전자 사냥꾼 ‘아고넛’ 단백질 형성 과정 규명

‘네이처’ 게재…RNA 치료제 설계 방향 제시
유전자 조절 단백질 활성화 원리 세계 첫 규명

'아고넛' 단백질이 표적 유전자 억제 기능을 획득하는 과정./과학기술정보통신부

RNA 치료제 설계의 시행착오를 줄일 수 있는 성과를 발굴한 국내 연구진의 연구 결과가 국제학술지 '네이처'에 게재됐다.

11일 과학기술정보통신부에 따르면 기초과학연구원(IBS) RNA 연구단 김빛내리 단장과 서울대 생명과학부 노성훈 교수 공동 연구팀은 유전자 발현을 조절하는 단백질 '아고넛'의 활성화 과정을 세계 최초로 규명했다.

IBS 기초과학연구단사업, 개인기초연구사업 등이 지원한 이번 연구에서는 아고넛의 구조 형성을 돕는 '샤페론' 단백질의 작동 원리를 밝히고 아고넛에 잘 결합하는 RNA의 특성을 규명, RNA 치료제 설계의 새로운 방향을 제시했다는 설명이다.

우리 세포 안에는 유전자의 과도한 발현을 억제, 신체 균형을 맞추는 마이크로RNA(miRNA)가 존재한다. 이 miRNA가 실제로 세포 내에서 유전자 발현을 억제하려면 반드시 아고넛 단백질과 결합해 '단백질-RNA 복합체(RISC)'를 형성해야 가능하지만, 그 과정에서 활성을 가지게 되는 과정은 지금까지 밝혀지지 않았다. 이에 따라 RNA치료제 개발에도 한계가 있었다.

이에 연구진은 아고넛이 유전자 조절 활성을 갖추는 과정을 직접 관찰하기 위해 샤페론에 결합한 아고넛 복합체를 세계 최초로 분리·정제하고 초저온 전자현미경(Cryo-EM) 기술을 이용해 복합체의 구조를 원자 수준에서 분석했다.

그 결과, 샤페론은 아고넛을 완전히 열린 형태로 붙잡아 miRNA가 들어갈 공간을 만들어 주는 것으로 나타났다. 그 공간에 miRNA가 들어가 결합하면 임무를 마친 샤페론은 떨어져 나가고, 아고넛은 유전자를 조절할 수 있는 닫힌 형태로 완성됐다.

또 연구진은 이 작동 원리를 검증하기 위해 시험관 안에서 결합 과정을 그대로 재현해 냈다. 그 결과 완성된 아고넛 복합체는 표적 유전자(mRNA)를 정확히 잘라내는 기능까지 정상적으로 수행했다.

나아가 연구진은 어떤 RNA가 아고넛에 효율적으로 탑재될 수 있는지도 체계적으로 분석했다. 그 결과 RNA의 화학적 특성, 이중나선 구조, 20~24개 염기의 최적 길이 등이 아고넛의 정상적인 결합에 필수적임을 확인했다. 아울러 현재 임상에서 사용 중인 siRNA* 치료제의 화학 잔기가 아고넛 조립에 어떤 영향을 미치는지도 밝혀냄으로써 치료제 설계의 효율성과 응용 가능성을 크게 높였다.

김빛내리 연구단장은 "그동안 시행착오에 의존하던 RNA 치료제 설계에 분자적·이론적 근거를 제시한 것"이라며 "이를 이용해 향후 보다 효율적이고 안전한 siRNA 치료제를 개발할 수 있을 것으로 기대된다"고 말했다.

노성훈 교수는 "이미 완성된 구조가 아니라 단백질이 기능을 갖춰 가는 과정을 직접 관찰한 데 의미가 크다"며 "단백질 조립 원리를 규명함으로써 생물 현상 이해하는 새로운 관점을 제시할 것"이라고 덧붙였다.

김성수 과기부 연구개발실장은 "이번 연구 성과는 우리 생명에 대한 이해와 치료의 폭을 넓혀갈 기초과학 연구의 소중한 결실"이라며 "이러한 원천지식이 국가 경쟁력의 가장 단단한 토대가 되는 만큼, 연구자들이 오롯이 연구에만 전념할 수 있도록 꾸준히 지원해 나가겠다"고 말했다.